Il pontificato di S. Zefirino fu travagliato dalla quinta persecuzione, ordinata da Severo. Questo papa consolidò la supremazia pontificale sui vescovi e lottò contro le eresie dei Montanisti e degli Encratiti. Raddolcì la disciplina della Chiesa verso i cristiani colpevoli di adulterio e di immoralità. Lo storico Tertulliano, allora montanista, avversò questa decisione nel suo trattato Sulla Castità e Zefirino lo scomunicò. Il rimprovero di avarizia e di altri peccati che gli fu mosso dal primo antipapa scismatico Ippolito sembra non fosse meritato. Morì martire nel 200 e gli successe S. Calisto, che fece inumare i resti di lui nel suo cimitero sotterraneo.