Divenuto ecclesiastico, poté facilmente, per le sue relazioni di famiglia e per la sua intelligenza, salire in breve alle più alte dignità. Clemente VIII lo inviò quale legato in Spagna, poi lo nominò cardinale e governatore di Roma. fu eletto papa nel 1605, a 53 anni, e con i suoi primi atti assunse un atteggiamento ostile al doge e al senato di Venezia, che scomunicò, poco tempo dopo, perché colpevoli, secondo lui, di aver penalizzato le isituzioni ecclesiastiche. La contesa fra la potente repubblica e il pontefice fu aspra e lunga e finì solo per intromissione di Enrico IV. I Veneziani, però, che avevano bandite dai loro territori molte comunità religiose, mantennero il bando contro i gesuiti. Paolo V ebbe poi un'altra contesa con la Francia, a proposito di un decreto del Parlamento di Parigi (1614) col quale era stata condannata un'opera del gesuita Suarez che sosteneva il diritto del pontefice a deporre i principi laici. Durante questo pontificato, la sétta dei Nestoriani di Caldea tornò in grembo alla Chiesa ortodossa. Tanta attività politica non impedì a Paolo V di adoperarsi ad abbellire Roma e di dare impulso ad importanti lavori pubblici. Sepolto a Roma in Santa Maria Maggiore.